Наталья родилась 12 ноября 1963 года в Москве в семье режиссёра Тамары Павлюченко и актёра Московского ТЮЗа Игоря Негоды.

В 1986 году она окончила Школу-студию МХАТ (мастерская Олега Ефремова). С 1986 по 1988 год играла в московском ТЮЗе.
В 1987 году исполнила главную роль в фильме Юрия Кары «Завтра была война» — роль девятиклассницы Зины. В 1988 году Наталья Негода снялась в фильме режиссёра Василия Пичула «Маленькая Вера». Фильм стал одним из самых ярких событий в кино конца 1980-х, одним из самых скандальных фильмов эпохи СССР. О нём спорили, его критиковали, ещё бы (!) — первый эротический советский фильм, самая шокирующая кинолента перестройки, символ раскрепощения и т. п. И, вероятно, последняя советская картина, которую посмотрело едва ли не все население страны. Только за год проката — 54 млн. 900 тыс. зрителей! Причем без всяких пиар-компаний. По опросу журнала «Советский экран» Наталья Негода была признана лучшей актрисой 1988 года. Также была награждена Премией киноакадемии «Ника» как лучшей актрисе 1988 года, призом за лучшую женскую роль на Международном кинофестивале 1990 года в Боготе, первым призом лучшей актрисе на Международном кинофестивале 1989 года в Женеве. Фильм получил множество наград на международных фестивалях: Гран-при «Золотой Хьюго» за лучший фильм на Чикагском кинофестивале 1988 года, Большой специальный приз жюри Монреальского кинофестиваля 1988 года, премию ФИПРЕССИ Венецианского кинофестиваля 1988 года, приз «Голубой берег» Международного кинофестиваля 1989 года в Трое, Гран-при за лучший полнометражный фильм на Международном кинофестивале 1989 года в Анже и др. После «Маленькой Веры» к актрисе пришла настоящая известность. Вскоре Наталья Негода снялась еще в одном фильме Василия Пичула — лирической комедии «В городе Сочи темные ночи» — в роли студентки Елены Фомкиной. А потом на долгие годы актриса исчезла из поля зрения российских зрителей…
В конце 1980-х годов Наталья участвовала в фотосессии для американского журнала Playboy, став первой советской моделью этого издания. Наступили 90-е годы, кино не снимали, у Натальи не было ни одного стоящего предложения. В 1990 году её пригласили быть соведущей 62-й церемонии вручения премии «Оскар» в Лос-Анджелесе (Калифорния, США) — представлять лучший зарубежный фильм. Негода вышла замуж за русского эмигранта и уехала жить к нему в США. Там ей предложили контракт — главную роль в фильме «Снова в СССР», о злоключениях американца в «бандитской» Москве. Выбор пал на Негоду, потому что героиня должна была быть русскоязычной и популярной в Советском Союзе, да и в Америке ее фамилия на тот момент была более-менее известна. За несколько лет она снялась в Голливуде в четырех картинах, последняя из которых вышла на экраны в 1996 году. Сыграла такие роли, как роль Ирины Купер в криминальном сериале «Закон и порядок» (1990-2010); Лена в триллере Д. Сарафьяна «Снова в СССР» (1991); Таня в комедии «Летние товарищи» (1992); Нади-Кристина в драме У. Ломмеля «Каждая минута – это прощание» (1996). После этого в актерской биографии Негоды наступила долгая пауза. Говорят, к сожалению, браком она испортила свою кинокарьеру, так как из звезды превратилась в домохозяйку. Впрочем, и личная жизнь у нее не сложилась, актриса развелась. В 2007-м Негода вернулась в Москву. В 2008 году режиссер Андрей Мизгирев пригласил ее на главную роль в фильме «Бубен, барабан», она сыграла провинциальную библиотекаршу Екатерину Артемовну, с которой случаются различные драматические события. Фильм был показан на «Кинотавре» (принят неоднозначно) и на нескольких международных кинофестивалях, где получил премии. Наталья Негода получила за роль в этом фильме «Золотого орла». А потом она опять надолго исчезла. Лишь в 2018 году актриса снова снялась в кино – сыграла роль Тани в фильме режиссера Сергея Ливнева «Ван Гоги».
Сегодня Наталья Негода, пожалуй, самая закрытая российская актриса. Живет в Москве. Когда-то бешено популярная, сейчас она не дает интервью, не участвует в тусовках и телешоу. Своё затворничество Наталья Негода объясняет тем, что не хочет причинять неудобства родственникам и друзьям.